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焦保衛課題組在乳腺癌干細胞調控方面取得進展
2022-04-14 來源:表觀遺傳與發育調控學科組 作者:鄒麗
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  “種子”和“土壤”學說是腫瘤干細胞的基礎理論。盡管人們分別對于腫瘤干細胞(種子)和微環境(土壤)進行了大量深入的研究,靶向腫瘤干細胞還極少應用于臨床。這極大程度歸因于腫瘤細胞巨大的可塑性,即腫瘤干細胞可以與其微環境完美“互作”,該互作使得腫瘤干細胞與其微環境動態變化和可塑,進而“難以靶向”。因此打斷該“互作”是靶向腫瘤干細胞走向臨床的關鍵一環,然而決定該互作的決定性因子還不完全清楚。 

   

  圖注.Rab13控制微環境細胞(巨噬細胞TAM和腫瘤相關成纖維細胞CAF)與乳腺癌干細胞(BCSC)的互作。Rab13調控AP1B介導的CXCR1/2運輸,激活AKT、STAT3信號通路,進而上調GM-CSF和IL-8。Rab13促進以上正反饋分子環路,促進乳腺癌干細胞干性和耐藥性 

  2022年4月8日,焦保衛課題組的王慧助理研究員在自然指數期刊《Cancer Research》在線發表了題為“Rab13 sustains breast cancer stem cells by supporting tumor-stroma crosstalk”的研究論文。該研究鑒定到小GTP酶-Rab13在乳腺癌干細胞中的調控作用:Rab13缺失抑制兩類受體(CXCR1/2)的運輸而使得它們不能定位于細胞膜上,從而不能響應微環境中IL-8的刺激,進而實現打斷腫瘤和微環境細胞的互作,干擾微環境細胞的可塑性。以上分子機制決定了乳腺癌干細胞干性、乳腺癌發生、耐藥性、乳腺癌復發,以及乳腺癌干細胞和非乳腺癌干細胞之間的轉變(如圖所示)。王慧博士進一步從FDA老藥中篩選,鑒定到靶向Rab13的化合物-甲基多巴索?。╞ardoxolone-methyl, CDDO-Me)。在小鼠移植瘤模型和轉基因成瘤模型中,該腎科藥物處理均能顯著打斷乳腺癌細胞與微環境細胞的互作,降低乳腺癌干細胞干性。該工作鑒定了打斷腫瘤干細胞與其微環境互作的關鍵機制,針對該機制也鑒定到成藥性較好(老藥新用、低作用濃度)的化合物,這將為靶向乳腺癌干細胞提供新策略。 

  焦保衛研究員為該工作的通訊作者。該工作得到陳策實研究員、聶建云主任等的大力支持。文章鏈接:https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-21-4097/694330/Rab13-sustains-breast-cancer-stem-cells-by 

  CD44是廣泛認可的乳腺癌干細胞標志物,它的剪接變體CD44v在腫瘤中多樣化表達,并與病人的不良預后密切相關,但是CD44v產生的剪接調控機制依然很不清楚。焦保衛課題組的郭璐博士生與柯浩博士研究發現,剪接因子SRSF3與TDP43通過CD44剪接調控而促進乳腺癌干細胞干性,該發現為乳腺癌中CD44的剪接提供新的理解。該工作在《Cell Death & Disease》接受發表。焦保衛研究員和南昌大學的趙麗敏教授為該工作的通訊作者。該工作得到呂雪梅研究員的幫助。 

  以上工作是在國家重點研發計劃、國家自然科學基金、云南省基金等項目的資助下完成的。 


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